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药用环糊精衍生物的基本性能

2011-05-22 08:37:46
药用环糊精衍生物的基本性能

性能性质
HP-β-CD
SBE7-β-CD
分子量（取代度）
1300-1755(2.8-10.5）
2089-2264 （6.0-7.1）
质量控制(主要杂质)
丙二醇≤2.5%
磺丁内酯≤ 1ppm
溶解性
 
水
易溶
易溶
有机溶剂
 
溶于低级醇，其他难溶
 
不溶
 
包合性能
(增溶能力)
中性药物
强（强）
强（强）
阳离子药物
较弱（较强）
极强（强）
阴离子药物
较弱（较强）
弱（较强）
    药用CD 衍生物必须同时满足高水溶性、适当的分子包合能力、生物活性小、溶血性小尤其是低的肾毒性等诸多要求，安全性是其应用于药学的关键。衍生化取代基种类及平均取代度是CD 衍生物重要的结构指标，改变取代基种类及取代度都会引起分子性质的变化。目前，药用环糊精衍生物以单一种类取代基修饰（一元取代）结构物为主，多种类型取代基的混合修饰（多元取代基）衍生物近年有少许报道。前者以取代度调节、改变衍生物的性能并且能够改变衍生物用途。1、取代度-用途：单一种类磺丁基取代修饰的SBE-β-CD，该取代结构的溶血性随取代度增加而降低，作为药用辅料的平均取代度要求是 6-7 （SBE7-β-CD），而四取代物（SBE4-β-CD）和单取代（SBE1-β-CD）溶血性高于SBE7-β-CD，不适宜作为药用辅料。2、取代度-性能相关：取代度的变化也可引起包合性能的改变，如HP-β-CD平均取代度越高, 其包合能力就越小。HP-β-CD欧洲药典标示的取代度范围是2.8-10.5，使用较多的取代度 5产品包合性能最好，如CTD公司的HP5-β-CD（取代度 4.1-5.9）。
    美国 CyDex 公司90年代后期开发的离子化 CD 衍生物SBE-β-CD，药用产品平均取代度6.0-7.1，平均分子量2089-2264 g/mol，2001年2月获FDA批准，目前已用于美国和欧洲市场的多个药品。研究表明，SBE7-β-CD在水溶性、分子包合性能、肾毒性方面都具有更好的特性。SBE7-β-CD是第一个人工设计合成的药用辅料（主体材料），得到业界广泛的好评，被誉为目前环糊精类主体材料最高研究水平的经典代表。
    产品安全性（溶血性和毒性参数）是药用环糊精主体材料的重要指标，三种常用环糊精类主体材料数据见表2 。目前环糊精衍生物的安全性-结构相关性尚缺乏大量实验规律的总结，现有研究表明：环糊精的伯羟基（6-OH）取代通常可至溶血性降低；亲水基团和疏水基团都可改善β-环糊精溶解性能，但是，两类基团衍生物的安全性和刺激性差异很大。引入正离子基团可减少溶血的发生，而负离子基团对降低溶血性效应不太明显；两性离子基团通常使溶血性增大；亲水性强的正离子基团几乎不引起溶血性效应。但与此不同的结果是，SBE-β-CD系列取代物的溶血性试验表明，随着磺丁基取代度增加SBE-β-CD的溶血性有大幅降低。
表2. 环糊精及其衍生物的活性及安全性
活性及安全性指标
环糊精及其衍生物
溶血作用
DM-β-CD＞β-CD＞SBE1-β-CD≈HP-β-CD≥SBE4-β-CD＞SBE7-β-CD        
急性毒性
β-CD：LD50 = 788mg/kg
小鼠ip SBE7-β-CD 12200 mg/kg、ip HP-β-CD 8400 mg/kg， 30天均无动物死亡，未见其它毒性反应。
SBE7-β-CD：小鼠iv 2000 mg/kg，ig 4000 mg/kg，均无动物死亡，未能测出LD50，未见其它毒性反应。
HP-β-CD：小鼠ig 5000mg/kg时，未见受试动物死亡，也未观察到明显的毒副反应。未能测出LD50
对麻醉犬呼吸及心血管系统影响
SBE7-β-CD：灌胃40、80、160 mg/kg，对麻醉犬的呼吸频率及呼吸幅度均无明显的作用。对麻醉犬的HR、SAP、DAP、MAP及心电图均无明显影响。
HP-β-CD：ig 10-100.0mg/kg， 4h内其呼吸幅度、呼吸频率、血压及心电图均无明显影响；在40、120及400 mg/kg剂量时，对小鼠空腹血糖无明显影响，但120，400 mg/kg剂量时能使小鼠胃肠推进功能轻度减缓。
长期毒性
HP-β-CD：小鼠po 500mg/kg/天，104周不引起组织病变，与阴性对照组相比癌症发生率更小。大鼠po 500mg/kg/天，两年未发现任何不良影响。
SBE7-β-CD：人体iv单剂量及多剂量试验无任何毒副作用
致畸变和生殖毒性
HP-β-CD：大鼠和兔每天po 400mg/kg大鼠观察到有轻微的母体毒性但对下一代无不利影响;兔无不利影响。兔po 1000mg/kg/天，有轻微母体毒性和生殖毒性。