药用辅料β-环糊精在中药方面的应用

药用辅料β-环糊精在中药方面的应用
         β-环糊精(简称β-CD)是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型、环外亲水、环内疏水的特殊结构和性质。由于其特殊的空间结构和性质，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物，目前被广泛应用于医药业和食品业，本文主要针对β-CD在中药方面的应用作一综述。
1 基础工艺研究

目前包合物的制备主要有四种方法，即饱和水溶液法、研磨法、液-液法和气-液法。
1.1 饱和水溶液法

即将β-CD的饱和水溶液同挥发油按一定的比例，在一定温度和一定时间的搅拌或振荡后，冷藏、过滤、干燥所得的β-CD包合物。

在饱和水溶液法包合过程中，影响包合率、含油率的因素较多。有投料比油：β-CD(ml:g)、包结温度、包结时间、搅拌方式等因素。一般认为投料比及包结温度最为重要，投料比例范围多在1：3～1：10(油：β-CD)内，这一比例因所包合的挥发油的种类而异。缬草油的β-CD包合物以油：β-CD=1:3包合效果最佳，温度为室温。包结藿香油，以油：β-CD=1：4，温度为80℃，效果最佳。满山红·β-CD包结率以油：β-CD=1：6，室温时最高。而肉桂挥发油的包结物以油：β-CD=1：8，温度为40℃最佳。大蒜油的包结率以油：β-CD=1：12，温度20℃最佳，且认为饱和溶液的pH值也影响包合率，以pH=5最适宜。另外，在饱和水溶液制备包合物时，可添加适当辅料以改变干燥环境，由此制得的油固体粉末，可使油保留率由一般的(60～70)%提高至87.5%，辅料以淀粉最佳。总之，饱和水溶液制备β-CD包合物时，在一定温度，一定搅拌时间内，药物包合率随投料比的增高而逐不斩升高，但β-CD的量太大，制备成本也会增大，甚至会造成浪费。一般认为油：β-CD=1：6包合效果就比较满意。包合温度从20℃～80℃不等。因为β-CD在水中的溶解度随温度的升高而增大，所以增加包合温度可提高包合率。但是包合温度增高，会使挥发油的速度加快，损耗增大，降低了包合率，也影响油的保留率。一般以30℃～60℃为宜。

1.2 研磨法

是将β-CD与挥发油在加入足够量的水后，经强力搅拌或研磨，使二者形成糊状，干燥所得包合物。

由于研磨法手工操作，费时费力，仅适于小量进行，不太适合于工业大生产。于是出现了胶体磨，采用胶体磨法进行制备β-CD包合物，较研磨法或快速搅拌法快速、简便，也比较适合工业化生产，挥发油利用率也较高。影响胶体磨制备包合物的油利用率的因素有包合时间、溶媒含醇量(%)、油：β-CD的比例。如制备肉桂油包合物时，三因素中最佳工艺条件为15min、20%乙醇溶媒、油：β-CD=1：10。(tl
　　
1.3 液-液法和气-液法
　　
是将含有挥发油或芳香化合物的蒸汽或冷凝液直接通入β-CD溶液中，进行包结，经过滤、干燥后所得的包合物。
此法避免了前二种方法中必须单独先将挥发油提取的过程，减少了损失，简化了工艺。特别是将挥发油的提取工艺与β-CD包合工艺连续成一整体，既省时又高效，且较适合实际生产的需要，为包合物的制备提供了一新的思路。此法制备包合物时，一般采用水作溶媒。但也有认为水中加入一定比例的醇可提高包结率，如使用35%的异丙醇和40%的乙醇。另也有直接用提取液进行包合，如利用贯黄感冒冲剂的提取液与β-CD直接包合制成颗粒剂既起到包合作用，口感好，又含糖少，也为无糖剂型的研究，开发了一种新工艺。

2 β-CD包合物的鉴别

β-CD包合物的鉴别方法很多，有显微镜成像法、薄层层析法、红外光谱法、差示热分析法、ZX-射线衍射分析法、气相色谱内标法等，以成像法和薄层法使用较为普遍。在成像法中，将β-CD空白包合物和β-CD挥发油包合物分别用缓冲丙三醇液(pH7.4)稀释，伊红显色，制片，置显微镜下观察，结果空白包合物为规则板状结构，而挥发油包合物为不规则粉末状，此特征在青皮，木香挥发油β-CD包合物及当归，川芎油·β-CD包合物的鉴别中均得以证实，是一种简便有效的方法。在薄层层析法中，将混合挥发油制成乙醇液、β-CD及β-CD包合物制成饱和水溶液，分别点样于硅胶G板上，以乙醇乙酯：正己烷：氯仿=1：9：5展开，5%香草醛浓硫酸喷雾显色，结果包合物斑点在原点未被展开，表明形成了稳定的包合物，此特征在青皮、木香挥发油包合物和陈皮油包合物中均得以证实。

另外差示热分析法、ZX-射线衍射法和红外光谱分析法，利用所得图谱，均可准确地鉴定新的包合物的形成，也被用于包合物的鉴定。
　　
3 β-CD包合物在中药中的应用

目前β-CD已在中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂、袋泡剂、气雾剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂、注射剂等多种剂型中使用，主要作用有以下几方面。

3.1 增加药物的溶解度

利用β-CD特殊的结构和性质，将不溶于水的药物分子包结，从而使药物分子随β-CD的溶解而溶解，增加药物的溶解度。此作用与药物的性质、溶液的温度、pH值及溶液中所加的一些附加剂有关。如水溶性纤维素衍生物以及其它流变剂和羧基酸(柠檬酸，苹果酸或酒石酸)的加入，可提β-CD对药物的增溶作用。但目前只有一些经验性的认识，有待进一步研究。一般认为药物分子的溶解度越小，β-CD包合物的增溶作用则越大。如齐墩果酸的β-CD包合物可使它的溶解度提高12倍，累积溶出率增大6倍；难溶的莪术醇的β-CD包合物，因改善了它的溶解度及溶解速度，提高了抗肿瘤效果。
　
3.2 增加药物的稳定性(减少挥发性)

大蒜油·β-CD包合物经抗光解性实验，热稳定性及湿稳定试验，挥发油实验和恒温加速试验均表明β-CD包合物的稳定性明显高于混合物，并推测大蒜油·β-CD包合物在室温有效期为2年，而一般混合物室温放置几天挥发油含量仅为原来的5%。在川芎茶调冲剂制备时，挥发油经β-CD包结，放置90d后挥发油仍保留投入量的88%，而未包结的仅保留6.25%。缬草油的包结使痉痛胶囊的稳定性增加，含油量3个月内下降未超过10%，从而很好地解决了制粒困难及稳定性差的问题。β-CD能增加药物的稳定性，可能是因其特殊结构将药物分子包藏，减少了药物分子与空气、基质等环境因素的接触的缘故。

4 展望

环糊精在药物制剂中的应用越来越广泛，β-CD作为CD的一种，在欧洲和日本已有西药的β-CD包合物产品上市，β-CD已载入美国和日本药典。但β-CD是CD中溶解度最小的一种，经结构修饰后其溶解性会大大提高，如α-羟丙基-β-CD，被认为是极有潜力的注射用辅料。相信随着科技的发展，β-CD在中药方面的应用将会越来越广，必将走向医药工业在大生产中，发挥其独特的作用。